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人工半合成抗癌药紫杉醇和多系紫杉醇
2014-06-09 09:37     (点击: )

一、项目摘要

在可回收和重复使用的手性催化剂(是本课题组自己研制成功的)的存在下,以肉桂酸乙酯为原料,经过不对称双羟化反应的关键步骤以及酯化、环化、开环、催化还原和基团保护等七步反应合成紫杉醇C13片段或多烯紫杉醇片段,然后与巴卡亭Ⅲ偶合,合成抗癌药紫杉醇或多烯紫杉醇。

二、项目背景

1、项目相关技术国内外发展现状、趋势

紫杉醇和多烯紫杉醇是高效、低毒和广谱的抗癌药,尤其对妇科肿瘤疗效更为显著。同时,对紫杉醇C13片段略加改造(即把C13片段的苯甲酰基改为叔丁氧基羰基)后就得到多烯紫杉醇片段。得到的紫杉醇C13片段和多烯紫杉醇片段再与巴卡亭Ⅲ偶合,就分别得到抗癌药紫杉醇和多烯紫杉醇。多烯紫杉醇的活性更高,是紫杉醇的2倍。但多烯紫杉醇不像紫杉醇那样可以从红豆杉中提取,它只能人工合成。

目前,国内外合成紫杉醇和多烯紫杉醇一般都采用不对称催化反应或手性源合成,但由于所用的手性催化剂价格昂贵或者反应步骤太长,所以生产成本很高,无法投入工业生产。我们通过多年努力研制成功了可回收和重复使用的手性催化剂,明显降低了生产成本。

2、研究成功后对促进行业、产业发展的作用

据统计,全世界每年需要4吨紫杉醇,但目前仅能生产1.5吨,市场缺口很大。仅靠从红豆杉中提取紫杉醇,根本无法满足市场要求。因此,人工半合成紫杉醇和多烯紫杉醇才是解决这一问题的唯一途径。根据目前的价格以每年生产100 kg紫杉醇或多烯紫杉醇计算,年产值可高达1~2亿元。

三、项目的进展情况

实验室的小试以及中试放大实验已经完成,现可直接进入生产。生产的紫杉醇和多烯紫杉醇的质量符合临床要求。以中试规模生产的话,年产量可达到10 kg以上(以目前价格计算产值达400~500万元以上)。若转化为紫杉醇或多烯紫杉醇的注射液,产值即可达到2~4亿元左右。

四、项目的主要研究开发内容,总体目标

用自创的可回收和重复使用的手性催化剂通过烯烃不对称双羟化反应等7步反应合成C13片段和多烯紫杉醇片段。然后与保护了羟基的巴卡亭Ⅲ对接,再去保护后就可直接得到紫杉醇或多烯紫杉醇。

总体目标:完成年产10 kg紫杉醇或多烯紫杉醇的中试放大实验。在此基础上,建成年产100~150 kg的生产装置,实现年产值2亿元左右的目标。

五、主要技术特点和创新点,关键技术内容

主要技术特点和创新点:首次利用最经济和最先进的手性催化技术合成C13片段,成本低廉,产品纯度高;价格昂贵的手性催化剂可以回收和重复利用,大幅度地降低了生产成本。

关键的技术内容:在手性催化剂存在下,通过烯烃的不对称双羟化以及酯化、环化、开环、还原取代和基团保护等反应合成C13片段,然后与巴卡亭Ⅲ对接,合成紫杉醇或多烯紫杉醇。该工艺拥有自主知识产权,可望获得1~2项中国发明专利。

六、应用领域和市场需求情况

紫杉醇和多烯紫杉醇是高效、低毒和广谱的抗癌药,也是目前市场需求量最大和市场销售额增长最快的抗癌药,约占化疗药的30%以上。据统计,全世界年需求量约4吨,但目前仅能供应1.5吨左右(其中80%在美国销售),市场空间很大。我国年需要量约40~50kg,也有报道说年需要量为100~200kg。

临床上使用的紫杉醇注射液(30mg/支)每支约600元,多烯紫杉醇注射液(20mg/支)每支约900元。因此,每公斤的紫杉醇和多烯紫杉醇的价值就分别高达2000万和4500万元。

从红豆杉提取紫杉醇由于受到资源的制约而无法满足市场需求。同时,红豆杉不含有抗癌活性更高的多烯紫杉醇。因此,人工半合成紫杉醇和多烯紫杉醇是解决上述问题的唯一途径。该项目使用自创的可回收和重复使用的手性催化剂,大幅度地降低了反应成本,因此在技术上和经济上与国内外同类产品相比具有很强的竞争力。

七、项目的风险分析

   预计在10年内,紫杉醇和多烯紫杉醇仍供不应求。因此,从目前看该项目不存在技术和市场方面的风险。

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